【国盛医药张雪·李慧瑶团队】小核酸行业动态跟踪（4）：皮下注射 siRNA 实现脑递送突破，ARO-MAPT 脑脊液 Tau 蛋白平均降低 73% [玫瑰]Ar
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【国盛医药张雪·李慧瑶团队】小核酸行业动态跟踪（4）：皮下注射 siRNA 实现脑递送突破，ARO-MAPT 脑脊液 Tau 蛋白平均降低 73%
[玫瑰]Arrowhead Pharmaceuticals 于 2026 年 10 月 14 日公布ARO-MAPT 的 Ⅰ/Ⅱa 期临床中期结果：健康志愿者数据显示，皮下注射siRNA后，脑脊液总 Tau 蛋白平均降低 73%，最大降幅 85%，且最后一次给药 90 天后仍维持显著抑制。这项研究的亮点不仅在于Tau蛋白降低，更在于通过皮下注射实现了具有药效学意义的中枢神经系统siRNA递送，为突破血脑屏障（BBB）提供了新的临床证据。
[玫瑰]ARO-MAPT是一款靶向MAPT基因的siRNA药物，拟用于阿尔茨海默病（AD）及其他Tau蛋白病。其作用机制是降解MAPT mRNA，从源头减少Tau蛋白生成。安全性方面，ARO-MAPT总体耐受性良好，尚未报告严重的治疗期间不良事件。但当前数据仅证明健康志愿者脑脊液Tau蛋白显著降低，尚不能证明能够改善AD患者的认知功能或延缓疾病进展。
[玫瑰]ARO-MAPT采用Arrowhead的TRiM递送平台，通过转铁蛋白受体1（TfR1）介导的跨胞转运实现脑递送。其核心设计为"TfR1 靶向配体—共价连接臂—siRNA"。临床前研究中，ARO-MAPT 在非人灵长类动物多个脑区实现约 70%–80% 的 MAPT mRNA 降低，包括海马、尾状核及壳核等深部脑区。
[玫瑰]目前全球中枢神经系统小核酸药物主要沿两条路线开发：一是通过鞘内注射绕过血脑屏障（BBB），二是通过靶向递送实现系统给药后跨越 BBB。 值得重点关注的项目包括： Denali：最直接的跨BBB竞争对手。 DNL628同样靶向MAPT，但采用ASO及工程化Fc结构域组成的OTV递送平台，通过TfR相关转运机制实现静脉给药后的脑递送。2026年3月启动Ⅰb期患者给药，预计2027年上半年公布初步临床生物标志物数据 Biogen/Ionis：Tau靶点临床证据更领先。 Diranersen（BIIB080）在2026年公布的Ⅱ期CELIA研究中，使CSF总Tau平均降低50%–65%，并观察到Tau PET病理信号减少和部分认知终点改善趋势。尽管研究未达到预设的主要剂量反应终点，但已提供患者层面的潜在疗效信号。其局限在于需要鞘内注射。 Alnylam：布局多个中枢siRNA靶点。 Mivelsiran靶向APP，已进入Ⅱ期；ALN-5288靶向MAPT，正在开展Ⅰ期临床。两者均采用鞘内递送，体现了Alnylam在中枢RNAi领域的持续布局。 此外，OliX分别与Vect-Horus、Key2Brain开展siRNA脑递送合作，尝试将BBB穿梭平台与siRNA偶联。其中Key2Brain采用TfR靶向路线。这些项目尚处于早期研究或技术验证阶段。
[玫瑰]从竞争格局来看，小核酸进入中枢神经系统已经不再是唯一的技术难题，如何实现更便利、更均匀且更安全的脑递送正成为下一阶段的竞争重点。鞘内注射路线已经获得临床验证，已有Tofersen获批上市；而系统给药跨BBB的技术路线，正从动物实验走向人体药效学验证。ARO-MAPT 此次取得 73% 的 Tau 蛋白降低，进一步支持 TfR1 靶向 siRNA 递送的可行性，但患者临床获益仍需进一步验证。
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- 【国盛医药张雪·李慧瑶团队】小核酸行业动态跟踪（4）：皮下注射 siRNA 实现脑递送突破，ARO-MAPT 脑脊液 Tau 蛋白平均降低 73%
- [玫瑰]Arrowhead Pharmaceuticals 于 2026 年 10 月 14 日公布ARO-MAPT 的 Ⅰ/Ⅱa 期临床中期结果：健康志愿者数据显示，皮下注射siRNA后，脑脊液总 Tau 蛋白平均降低 73%，最大降幅 85%，且最后一次给药 90 天后仍维持显著抑制。
- 但当前数据仅证明健康志愿者脑脊液Tau蛋白显著降低，尚不能证明能够改善AD患者的认知功能或延缓疾病进展。
- 临床前研究中，ARO-MAPT 在非人灵长类动物多个脑区实现约 70%–80% 的 MAPT mRNA 降低，包括海马、尾状核及壳核等深部脑区。
- 2026年3月启动Ⅰb期患者给药，预计2027年上半年公布初步临床生物标志物数据
- Diranersen（BIIB080）在2026年公布的Ⅱ期CELIA研究中，使CSF总Tau平均降低50%–65%，并观察到Tau PET病理信号减少和部分认知终点改善趋势。
- [玫瑰]从竞争格局来看，小核酸进入中枢神经系统已经不再是唯一的技术难题，如何实现更便利、更均匀且更安全的脑递送正成为下一阶段的竞争重点。
- ARO-MAPT 此次取得 73% 的 Tau 蛋白降低，进一步支持 TfR1 靶向 siRNA 递送的可行性，但患者临床获益仍需进一步验证。